Der damals sehr populäre Bandleader Harry James entdeckte Sinatra kurz nach dessen Hochzeit im Frühjahr 1939 und verpflichtete ihn als Leadsänger für seine Big Band. Zusammen nahmen sie die ersten Schallplatten des jungen Nachwuchstalents auf, darunter den Titel All or Nothing at All, der Sinatra bei der Wiederveröffentlichung 1943 an die Spitze der Charts brachte.[2] Seinen nationalen Durchbruch erreichte Sinatra, als er Anfang 1940 als Sänger zum Orchester von Tommy Dorsey wechselte und ihm dort nach wenigen Monaten mit I’ll Never Smile Again sein erster Nummer-1-Hit gelang.[2] Seine Konzert- und Radioauftritte mit Dorsey machten Sinatra rasch landesweit bekannt und bestärkten ihn in den Plänen für eine Solokarriere. Auf seinen Wunsch hin entließ ihn Dorsey im September 1942 aus seinem längerfristigen Vertrag, zunächst gegen eine Beteiligung an künftigen Einnahmen.
Ab Sommer 1943 besaß Sinatra einen festen Plattenvertrag bei Columbia. Seine Veröffentlichungen, zumeist eingespielt mit dem Arrangeur Axel Stordahl, trugen ihm zahlreiche Spitzenplätze in den Charts ein und machten ihn bald zum erfolgreichsten Sänger des Landes. Über viele Jahre hinweg war er mehrmals wöchentlich im Radio zu hören, zum Beispiel im populären Programm Your Hit Parade (1943/1944 und 1947–49). Daneben gab es eigene Sendereihen wie Reflections (1942), The Broadway Bandbox (1943), Songs by Sinatra (1943 und 1945–47), The Frank Sinatra Programme und Frank Sinatra in Person (1944), The Frank Sinatra Show (1945) sowie Light-Up Time (1949/1950). In den 1950er Jahren folgten die Krimi-Hörspielreihe Rocky Fortune (1953/54) und die Musikshow To Be Perfectly Frank (1953–55).
Seine konsequente Nutzung des Mediums Radio war eine Grundlage für Sinatras Popularität. Er wurde zum musikalischen Idol der Weltkriegsgeneration. Vor allem die jungen Mädchen standen auf Frankie Boy, der die erste Massenhysterie der Popgeschichte, bekannt geworden als Columbus Day Riots, auslöste. Auch als Schauspieler in Musicals und Komödien bei RKO und MGM feierte Sinatra Erfolge. 1945 konzipierte und realisierte er den Kurzfilm The House I Live In (RKO Radio Pictures, 1945), in dem er als alleiniger Hauptdarsteller ein Plädoyer für die Gleichberechtigung aller Rassen und Religionen hielt. Dafür wurden Sinatra selbst, der Produzent Frank Ross und Regisseur Mervyn LeRoy Anfang März 1946 mit einem eigens geschaffenen Oscar für 1945 ausgezeichnet.[3] Sinatra erhielt später noch zwei weitere Oscars, 1953 den Preis als bester Nebendarsteller und 1970 den Ehren-Oscar/Jean-Hersholt Humanitarian Award; dazu kam eine Nominierung als bester Hauptdarsteller in Der Mann mit dem goldenen Arm 1955.[2]