Niemand war je in der Lage, Sherlock Holmes Scharfsinn zu überbieten ... bis jetzt. Ein neuer genialer Verbrecher macht die Welt unsicher: Professor Moriarty (Jared Harris). Er ist Holmes nicht nur intellektuell gewachsen - durch seine skrupellose Bösartigkeit könnte er dem legendären Detektiv sogar überlegen sein.
Als der österreichische Kronprinz tot aufgefunden wird, glaubt Inspector Lestrade (Eddie Marsan) aufgrund der Indizien an Selbstmord. Doch Sherlock Holmes kombiniert, dass der Prinz ermordet wurde - und zwar im Rahmen eines grausigen Komplotts, das ein gewisser Professor Moriarty schmiedet.
Holmes verbindet das Angenehme mit dem Nützlichen, als er die Spuren bis zu einem unterirdischen Gentlemen-Club verfolgt: Dort stößt er mit seinem Bruder Mycroft Holmes (Stephen Fry) am Vorabend von Dr. Watsons Hochzeit auf dessen Wohl an. Und er lernt dort auch die wahrsagende Zigeunerin Sim (Noomi Rapace) kennen, die mehr weiß, als sie zugeben will - aufgrund ihrer unbeabsichtigten Verbindung zum Prinzenmord gerät sie als nächstes Opfer ins Visier des Killers. Nur mit knapper Not gelingt es Holmes, Sims Leben zu retten. Aus Dankbarkeit erklärt sie sich endlich bereit, ihm zu helfen. Im Zuge der Ermittlungen begeben sich Holmes, Watson und Sim auf eine Europareise, die sie von England über Frankreich und Deutschland bis in die Schweiz führt. Doch der hinterlistige Moriarty ist ihnen immer einen Schritt voraus, während er sein tödliches Netz spinnt: Falls er mit seinem Plan Erfolg hat, wird er dem Lauf der Geschichte eine völlig andere Richtung geben.
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