Staffel 1
Meredith Grey beginnt ihr erstes Jahr als Assistenzärztin (Intern) am Seattle Grace Hospital – und entdeckt, dass ihre One-Night-Stand-Bekanntschaft Derek Shepherd ihr neuer Chef ist. Zusammen mit ihren Mitinterns Cristina, Izzie, George und Alex kämpft sie sich durch 48-Stunden-Schichten, erste OPs und den knallharten Klinikalltag. Unter der strengen Aufsicht von Resident Dr. Bailey und Chief of Surgery Dr. Webber lernen die jungen Ärzte, dass Medizin nicht nur Wissenschaft, sondern auch menschliches Drama ist.
Staffel 2
Die Beziehung zwischen Meredith und Derek wird durch seine Noch-Ehefrau Addison auf eine harte Probe gestellt. Cristina verliebt sich in den Herzchirurgen Dr. Burke, während Izzie eine verbotene Beziehung mit dem Patienten Denny Duquette eingeht – mit dramatischen Folgen. George heiratet überstürzt Callie, und Alex zeigt erstmals seine verletzliche Seite. Die Staffel endet mit einer der emotionalsten Episoden der Serie.
Staffel 3
Meredith muss sich zwischen Derek und dem Veterinär Finn entscheiden. Cristina und Burke planen ihre Hochzeit, doch Burkes Handverletzung und Cristinas Zweifel stellen alles infrage. Izzie kämpft mit ihrer Trauer um Denny, George' Ehe mit Callie zerbricht, und er entwickelt Gefühle für Izzie. Die Staffel gipfelt in einem Massenunfall und einer dramatischen Hochzeit, die anders endet als geplant.
Staffel 4
Nach Burkes Weggang muss Cristina ihr Leben neu ordnen. Meredith und Derek versuchen erneut eine Beziehung, während neue Residents ans Seattle Grace kommen und für frischen Wind sorgen. Lexie Grey, Merediths Halbschwester, taucht als neue Intern auf. Die Staffel endet mit einer lebensbedrohlichen Situation, als Meredith beinahe ertrinkt und Derek um ihr Leben kämpfen muss.
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