Nachdem die vier Astronauten Reed Richards (Miles Teller), Susan (Kate Mara) und Johnny Storm (Michael B. Jordan) sowie Ben Grimm (Jamie Bell) in ein anderes Universum teleportiert und dabei einer gefährlichen kosmischen Strahlung ausgesetzt werden, verändern sich ihre körperlichen Eigenschaften. Sie mutieren zu den Fantastischen Vier: Reed wird zu Mister Fantastic, dessen Körper sich fortan durch unglaubliche Dehnfähigkeit auszeichnet; Susan kann sich kraft ihres Geistes unsichtbar machen (weswegen sie auch The Invisible Woman genannt wird) und Kraftfelder erzeugen. Ihr Bruder Johnny kann sich auf Wunsch selbst entflammen. Er ist The Human Torch. Ben trifft es am schlimmsten: Die Strahlen lassen ihn zu einem unglaublich starken, aber grobförmigen Monster verwandelt zurück; sein Name lautet fortan The Thing.
Gemeinsam verschreiben sie sich unter Führung von Reed Richards der Bekämpfung allen erdenklichen Übels, vor allem aber in Gestalt von Doctor Doom (Toby Kebbell). Die Fantastic Four müssen lernen, ihre neuen Fähigkeiten zu nutzen und zusammen arbeiten, um einen Gegner zu bekämpfen, der ihnen zuvor noch freundschaftlich verbunden war.
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