Vor der Küste Massachusetts liegt die kleine Insel Shutter Island. Auf ihr befindet sich im Jahr 1954 das Ashcliffe Hospital für psychisch gestörte Schwerverbrecher, welches als ausbruchsicher gilt. Trotzdem gelang es der Patientin Rachel Solando scheinbar spurlos aus ihrer geschlossenen Zelle zu entkommen.
Um den Fall aufzuklären, werden die U.S. Marshals ‘Teddy’ Daniels (Leonardo DiCaprio) und Chuck Aule (Mark Ruffalo) auf die Insel beordert. Schnell wird ihnen klar, dass die Insel ein dunkles Geheimnis umgibt. Wähend ein Hurricane aufzieht, der eine Rückkehr von der Insel unmöglich macht, stößt Teddy auf Hinweise verbotener medizinischer Experimente an Menschen und auf traumatisierte Insassen. Auch ihn selbst plagen immer stärkere Kopfschmerzen und Erinnerungen an seine verstorbene Familie und seine traumatischen Erlebnisse als GI im Zweiten Weltkrieg. Bald stößt er auf ein weiteres Geheimnis von Shutter Island: Die Insel hat neben den 66 bekannten Patienten anscheinend einen weiteren, dessen Behandlung vertuscht werden soll.
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