Karlstadt/Deutschland im Jahre 1796, unter französischer Besetzung: Die Gebrüder Grimm, Will (Matt Damon) und Jacob (Heath Ledger), haben sich in dieser düsteren Zeit eine brisante Einnahmequelle erschlossen, ziehen sie doch von Ort zu Ort um dort Geistererscheinungen aufzuklären, bzw. die vermeintlichen Gespenster mit exotischen Gerätschaften auszumerzen. Was dabei jedoch keiner der abergläubischen Dorfbewohner ahnt: die grusligen Vorkommnisse sind nichts als eine ausgeklügelte Finte und damit Teil der Abzockertaktik der zwei Scharlatane. Doch dann kommt der französische General Vavarin Delatombe (Jonathan Pryce) hinter den Schwindel und lässt das Geschwisterpaar durch seinen sadistischen Handlanger Mercurio Cavaldi (Peter Stormare) verhaften. Nur unter einer Bedingung vermögen Will und Jacob dem Schafott zu entrinnen: sie sollen für Delatombe in dem kleinen Bauerndorf Marbaden das mysteriöse Verschwinden von 10 Mädchen aufklären. So begeben sich die Grimms, zusammen mit der ortskundigen Fallenstellerin Angelika (Lena Headey), auf die Suche nach den Vermissten, nicht ahnend, dass sie sich bei ihrem bevorstehenden Abenteuer mit reellen Spukgestalten anlegen müssen.
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